Antibiyotikler nasıl çalışır? Beş hedef, beş sınıf

Bir antibiyotiğin işe yaraması için bakteriye zarar verirken konak hayvana zarar vermemesi gerekir. Buna seçici toksisite denir. Bunun mümkün olmasının nedeni, bakterinin hayvan hücresinde bulunmayan ya da ondan yeterince farklı olan yapılara sahip olmasıdır.

Kullanımdaki antibiyotiklerin neredeyse tamamı beş hedeften birine yöneliktir. Bir ilacın hangi gruba ait olduğunu bilmek işe yarar: neden bazı bakterilere etki edip bazılarına etmediği ve direncin nasıl ortaya çıktığı bu bilgiyle çok daha anlaşılır hale gelir.

1. Hücre duvarı sentezi

Bakterilerin çoğu, hücre zarının dışında peptidoglikan adı verilen sert bir duvar taşır. Bu duvar, hücre içindeki yüksek basınca karşı bakteriyi bir arada tutar. Hayvan hücrelerinde benzeri yoktur. İdeal bir hedef olmasının nedeni de budur.

Betalaktamlar (penisilinler, sefalosporinler, amoksisilin gibi) peptidoglikan zincirlerini birbirine bağlayan enzimleri bloke eder. Bakteri büyürken duvarını onaramaz ve iç basınç altında parçalanır. Sonuç, betalaktamların genellikle bakterisidal (öldürücü) kabul edilmesidir; aynı mekanizma, yalnızca aktif olarak çoğalan bakterilere etki etmelerini de açıklar.

Gruba karşı en yaygın direnç yolu betalaktamaz enzimleridir. Bakteri, antibiyotiğin halka yapısını parçalayan bir enzim üretir.

2. Protein sentezi

Bakteriler proteinlerini 70S ribozom üzerinde üretir; hayvan hücrelerinin ribozomu ise 80S’tir. En kalabalık antibiyotik grubu bu yapısal farka dayanır.

Alt gruplar, ribozomun iki alt biriminden hangisinin hedeflendiğine göre ayrılır:

• Tetrasiklinler (doksisiklin, oksitetrasiklin, klortetrasiklin) 30S alt birimine bağlanır ve yeni amino asidin ribozoma girmesini engeller.
• Yine 30S’e bağlanan aminoglikozidler (neomisin, gentamisin) genetik kodun yanlış okunmasına yol açar.
• Makrolidler (tilosin, eritromisin, tilmikosin), linkozamidler (linkomisin), amfenikoller (florfenikol) ve pleuromutilinler (tiamulin) 50S alt birimine bağlanarak büyüyen protein zincirinin uzamasını durdurur.

Bu grubun çoğu bakteriyostatiktir. Yani bakteriyi öldürmez; çoğalmasını durdurur ve temizleme işini bağışıklık sistemine bırakır. Bağışıklığı baskılanmış hayvanlarda yanıtın daha zayıf olabilmesi bundandır.

3. Nükleik asit sentezi

Bakterinin DNA’sı bölünme sırasında açılmalı ve yeniden sarılmalıdır. Bunu yapan enzimler DNA giraz ve topoizomeraz IV’tür.

Kinolonlar ve florokinolonlar (enrofloksasin, danofloksasin, marbofloksasin, flumekin) bu enzimleri bloke eder. DNA kopyalanamaz, bakteri ölür. Grup bu nedenle bakterisidaldir.

Birçok ülkede florokinolonlar kritik öneme sahip antimikrobiyaller arasında sayılır. Kullanımlarının bilinçli biçimde sınırlandırılması beklenir.

4. Folat yolu

Bakterilerin çoğu, DNA yapı taşları için gereken folatı kendisi üretmek zorundadır. Hayvanlar ise folatı hazır olarak yemle alır. Aradaki bu fark bir başka seçici hedef sağlar.

Sülfonamidler bu yolun bir basamağını, trimetoprim ise bir sonraki basamağını bloke eder. İkisi çoğu zaman birlikte formüle edilir. Aynı zinciri iki noktadan kesmek, tek başına her birinin etkisinden daha güçlü bir sonuç verir ve direnç gelişimini yavaşlatır; bu ilkeye sinerji denir.

5. Hücre zarı

Son grup, bakterinin dış zarını doğrudan hedef alır. Polimiksinler (kolistin) gram negatif bakterilerin dış zarındaki lipopolisakkaritlere bağlanır ve zarın geçirgenliğini bozar. Hücre içeriği dışarı sızar.

Kolistin, insan hekimliğinde son basamak seçeneklerden biri olduğu için birçok ülkede kullanımı özel olarak kısıtlanmıştır.

Özet tablo

Hedef	Sınıf örnekleri	Etki
Hücre duvarı	Penisilinler, sefalosporinler	Bakterisidal
Protein sentezi (30S)	Tetrasiklinler, aminoglikozidler	Çoğunlukla bakteriyostatik
Protein sentezi (50S)	Makrolidler, linkozamidler, amfenikoller, pleuromutilinler	Çoğunlukla bakteriyostatik
Nükleik asit	Florokinolonlar	Bakterisidal
Folat yolu	Sülfonamidler + trimetoprim	Birlikte bakterisidal
Hücre zarı	Polimiksinler	Bakterisidal

Neden bir antibiyotik her bakteriye etki etmez?

Bir antibiyotiğin etkili olabilmesi için hedefine ulaşması ve hedefin orada bulunması gerekir. Gram negatif bakterilerin ek bir dış zarı vardır; bu zar birçok molekülün girişini engeller. Mikoplazmalarda ise hücre duvarı hiç yoktur. Hücre duvarını hedefleyen betalaktamlar bu yüzden mikoplazmalara etki etmez.

Hangi antibiyotiğin hangi durumda uygun olduğu; etken, hayvan türü, ilacın vücutta dağılımı ve ülkenizdeki ruhsat koşullarına bağlıdır. Bu karar, hayvanı gören veteriner hekime aittir.

Antibiyotik direncinin nasıl geliştiği ve nasıl yavaşlatılabileceği konusu için Antimikrobiyal direnç (AMR) nedir? yazımıza bakabilirsiniz.